1360年5月，陈友谅以派人祝贺胜利的名义去江州(今九江)杀死徐寿辉。他估计应天指日可下，野心勃发，就以採石五通庙为行殿，草草即了皇帝位，改国号为汉。随后盛食厉兵，约张士诚夹攻朱元璋。
陈友谅当时的势力相当强大，光战舰就有百余艘，且兵众士广，杀气腾腾。驻守应天城中的朱元璋的文官武将，风闻陈友谅部已顺江而下，旌旗指向应天，都吓得惊慌失措。一时间，众将领议论纷纷，有的主张投降，有的主张放弃应天，也有的主张抵抗，各执一词，乱成一团。唯有谋臣刘基成竹在胸，静坐不语。朱元璋问计刘基，刘基答道：“张士诚目光短浅，胸无大志，只满足于割据一方，没有什么可怕的。陈友谅占据上流，拥有精兵利舰，来势凶猛，是一支不可小视的队伍，我们必须集中力量打败他们。这样，张士诚便不敢出兵，应天城就没有什么忧患了。我们再北向中原，必定可成王业。”朱元璋又问他：“如何打败陈友谅呢?”刘基说：“陈友谅自恃人多势众、装备精良，骄傲轻敌。诱敌深入，用伏兵截击，定能取胜。”朱元璋觉得刘基的分析非常深刻，入木三分，便採纳了他的意见，遂决定伏兵智取陈友谅。
如何诱使陈友谅迅速东下、进入伏击圈呢？这使朱元璋颇费思量。突然，他想起了一个人，这就是他早年攻打集庆时招降的元水军元帅康茂才。康本是陈友谅的好友，但归顺朱元璋后，深得器重和宠信。他早有报答朱元璋之意，只是没有机会。此时，朱元璋将他找来，如此这般地告知了他这次行动的计划，他非常痛快地接受了任务，遵照朱元璋的指令，康茂才派一个亲信将其亲笔信秘密送给“老友”陈友谅，约陈及早来攻应天，由他作内应，里迎外合，一举拿下应天城。陈友谅见信后，大喜，忙问来人：“康将军现驻在何处?”来人答称在龙江(应天附近)。陈友谅深信不疑，迫不及待地率主力直奔龙江，没有见到康茂才的踪影，方知受骗中计，急令舟师转移。但此时为时已晚，朱元璋的伏兵早把陈友谅部团团围住，插翅难逃。只见朱元璋站在高高的卢龙山上擂鼓助战，顿时杀声四起，水陆并进，把个陈友谅苦心经营的精锐部队打得丢盔弃甲，死伤无数，落荒而逃。张士诚见状，果然未敢轻举妄动。接着，朱元璋又挥师攻下安徽，收复江西等许多州县，扩大、巩固了胜利成果。
三年后，陈友谅倾其全力，统兵60万包围洪都(今南昌)，以报龙江之仇。朱元璋亲率20万大军救援洪都，逼陈友谅退至鄱阳湖。陈军几百艘战舰用铁索联结起来，有十几里长，在兵力上占了显着优势。朱元璋利用敌舰高大、联舟布阵所带来的行驶不灵活的弱点，就决定採取火攻的战术。他派出敢死队，用轻舟装满火药和芦苇，乘机点火，借着风势，沖入敌舰阵。霎那间，火借风势，风助火势，火焰沖天，湖水皆赤。陈部官兵围困在转移不得的战舰上，沖不上，逃不走，只能眼睁睁地看着被大火吞没。眼看这场战斗是无法再继续打下去了，陈友谅只好带兵突围。他刚冲出湖口，不料又遇伏兵拦截，陈友谅被一支飞箭射穿了头颅，而一命归天。
消灭了势力最强、野心最大的陈友谅后，朱元璋又挥师东进，征旗直指雄据东方、自称“吴王”的张士诚。
张士诚本是个盐贩子，其手下也多是一些盐贩子、盐丁、中小地主和部分贫苦农民。他们由于不堪忍受元朝统治者的压迫凌辱，而趁元末大乱时聚众起兵，作战也十分勇敢。但其领导集团却非常腐败，自称“吴王”的张士诚，胸无大志，只图保住一块地盘尽情地享乐。他终日不理政事，与一批地主文人谈古论今，舞文弄墨。其属下的将军大臣也争相修花园，玩古董，养戏班子，整日寻欢作乐，甚至打仗时还带着舞女作伴解闷，完全丧失了战斗力。
对于张士诚，朱元璋不急于一下子将他消灭掉，而是分三个阶段对其围攻：首先，攻苏北和淮河下游地区；然后，取湖州、杭州；最后，南北夹击，攻破平江。
朱元璋在围攻张士诚的同时，派大将廖永安去滁州假意迎接小明王至应天，从瓜州(今江苏六合东南)渡江时，廖乘机把船弄翻，使小明王溺死江中。这样，又为以后的登基，扫清了一个绊脚石。
与此同时，朱元璋还制服了浙江的方国珍，平定了福建的陈友定，又乘胜南进攻克了广东、广西。在实现了整个南部中国除四川、云南外的统一后，不失时机地调集精锐部队实施北伐，同元朝政权展开了最后的大决战。
元朝政权虽然依靠地主武装，于至正十九年(1359)攻陷了宋政权都城汴梁(今开封)，后又拔掉了宋最后一个据点安丰(今安徽)，把北方红巾军也镇压下去。但它的统治基础，也在各支起义军，特别是北方红巾军的沉重打击下趋于瓦解。此时，它仅仅依靠几支地主武装支撑残局，且内部派系林立，矛盾重重，已是摇摇欲坠、不堪一击了。
第五部分：从流浪汉到开国皇帝的宋太祖
从和尚到皇帝的明太祖朱元璋(4)
1367年10月，朱元璋派徐达、常遇春率25万大军北伐，大军出发前，他亲自制定了一个周密的作战计划：“先取山东，撤除大部的屏障；再回师河南，剪掉它的羽翼；夺取潼关，占据它的门槛。如此一来，天下形势为我所掌握，然后进兵大都，元朝势孤援绝，可不战而胜。”